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  科學傢揭示表觀調控因子A平生額外SXL2在造血幹細胞功能維持中的抑癌作用

 

  近日,北京基因組研讨所精準基因組醫學重點實驗室研讨員王前飛與美國邁阿密大學米勒醫學院教授楊逢春和許明江协作,提醒瞭急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)重現性突變基因ASXL2在正常造血幹細胞功用維持中的抑癌作用。這一研讨结果發表在《自然-通訊》(Nature Communications)雜志。

  造血幹細胞(Hemat但當前上述幾款車並未引入國際opoietic stem cell,HSC)是具有自我更新和一切造血譜系分化潛能的多能幹細胞。HSC的自我更新和譜系分化命運之間的平均遭到內外安慰的互相影響,這些細胞的分化命運出現傾斜會導致血液腫瘤。表觀遺傳要素在造血發育中作為調控因子發揮重要作用,它的變異通過树立特定的基因表達譜而與血液髓系腫瘤紧密相關 。基因組學研讨發現,作為一種表觀調控因子Polycomb蛋白,ASXL2的基因突變次要出現於伴t(8;21)染色體異常的AML,約占23%,且ASXL2突變的t(8;21) AML病人復發率提升至36%。因而,亟待明確ASXL2 在正常造血和異常造血中的作用。

  研讨人員通過Asxl2靶向敲除小鼠模型的功用實驗标明,Asxl2 基因缺失導致HSC向髓系譜系分化傾斜,小鼠出現骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome)樣的疾病;Asxl2 敲除後的小鼠展現瞭長期造血幹細胞(LT-HSC)頻率的添加,自我更新潛能进步;Asxl2 敲除小鼠的骨髓細胞能惹起白血病發生。造血幹祖細胞的轉錄組測序(RNA-seq)與染色質免疫沉淀測序(ChIP-seq)整合剖析顯示,Asxl2 敲除惹起瞭與HSC功用、細胞凋亡和髓系發育相關的基因表達改變;Asxl2 敲除惹起轉錄激活相關的組蛋白修飾H3K27ac和H3K4me1/2的特異性改變;更重要的是,差異表達基因的表達變化與這些組蛋白修飾的異常改變正相關。這些數據标明,ASXL2通過組蛋白修飾調控造血轉錄顺序,維持正常HSC的功用和抑制髓系腫瘤的發生。

  近年的腫瘤基因組學研讨标明,前白血病克隆是血液腫瘤發生的必要條件。ASXL2 等表觀調控因子的體細胞突變發生於多種髓系惡性腫瘤,包括骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病,是前白血病克隆的關鍵事情。該研讨在機制上證明瞭ASXL2 通過維持正常造血幹細胞功用而抑制髓系腫瘤的發生,為癌癥的晚期診斷和臨床治療提供12月14日,慶賀變革開放40周年文藝晚會《我們的四十年》在北京群眾大會堂舉行瞭新的機遇。

  該研讨獲得瞭國傢科技部、自然科學基金委、中科院項目撑腰  。

  論文鏈接

  

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表觀調控因子ASXL2 通過組蛋白修飾在造血幹細胞功用維持中起抑癌作用

  

 

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